Spinálna svalová atrofia (SMA) je zriedkavý genetický stav, ktorý zhoršuje schopnosť človeka kontrolovať pohyb svalov. Väčšina typov SMA je diagnostikovaná u dojčiat, ale tento stav sa niekedy začína v dospelosti.
V súčasnosti neexistuje žiadny liek na SMA, ale Úrad pre kontrolu potravín a liečiv (FDA) nedávno schválil niekoľko nových liečebných postupov pre SMA typu 1 aj typu 2, vrátane inovatívnych génových terapií, pričom na obzore je oveľa viac potenciálnych liečebných postupov.
Typy SMA
Mutácie v géne SMN1 spôsobujú SMA. Počet kópií iného génu známeho ako SMN2 ovplyvňuje závažnosť stavu. SMN1 a SMN2 poskytujú pokyny na výrobu proteínu nazývaného motorický neurón prežitia (SMN).
SMN je potrebný na udržanie motorických neurónov, buniek, ktoré prenášajú signály z mozgu a miechy, ktoré kontrakcii svalov umožňujú a umožňujú telu pohyb.
Medzi príznaky SMA patria:
- slabé ruky a nohy
- neschopnosť stáť alebo sedieť bez podpory
- problémy s dýchaním
V závislosti od počtu kópií SMN2, ktoré osoba má, existuje niekoľko rôznych typov SMA.
Typ 1 SMA
Ľudia s SMA typu 1 majú zvyčajne iba dva gény SMN2.
SMA typu 1 je najbežnejšia a najťažšia forma SMA. Príznaky SMA typu 1, tiež známe ako Werdnig-Hoffmanova choroba, sa zvyčajne objavia v prvých 6 mesiacoch po narodení.
Očakávaná dĺžka života u detí s týmto typom SMA bola asi 2 roky. Vyhliadky sa však zlepšujú vďaka novšej liečbe. Teraz môžu deti s diagnostikovaným týmto typom SMA prežiť niekoľko rokov.
Typ 2 SMA
Ľudia s SMA typu 2 alebo stredne pokročilí majú zvyčajne tri alebo viac génov SMN2. Príznaky SMA typu 2 zvyčajne začínajú, keď je dieťa vo veku od 7 do 18 mesiacov.
Menej bežné typy
SMA typu 3, tiež nazývaná SMA s neskorým nástupom alebo Kugelberg-Welanderova choroba, je menej závažná forma SMA. Príznaky sa zvyčajne objavia po 18. mesiaci života.
Príznaky SMA typu 4 alebo nástupu u dospelých sa zvyčajne začínajú v skorej dospelosti, najčastejšie po 35. roku života.
Existujú aj ďalšie, menej časté formy SMA, ktoré sú spôsobené mutáciami v iných génoch.
Výskum a klinické skúšky
Výskum nových liečebných postupov pre SMA pokračuje.
Mnoho vedcov sa domnieva, že čo najväčší úžitok bude vyžadovať kombináciu liečebných postupov.
V súčasnosti sa vyšetruje celý rad rôznych mechanizmov. Tie obsahujú:
Korekcia génu SMN1
Farmaceutická spoločnosť Novartis vyrába onasemnogén abeparvovec-xioi (Zolgensma), intravenózny liek určený na liečbu SMA u detí mladších ako 2 roky.
Spoločnosť študuje podobný liek, ktorý by sa podával intratekálne (injekčne do tekutiny obklopujúcej miechu). Tento spôsob podania by mohol sprístupniť túto možnosť liečby starším pacientom so SMA.
Vedci tiež skúmajú použitie novej technológie na úpravu DNA s názvom CRISPR / Cpf1 na premenu génu SMN2 na gén podobný SMN1. Tento výskum je v počiatočných štádiách, ale mohol by viesť k vyliečeniu, ak sa osvedčí ako liečba u ľudí.
Úprava génov SMN2
Spoločnosť Novartis tiež pracuje na lieku nazývanom branaplam (LMI070), ktorého cieľom je zvýšiť množstvo funkčného proteínu SMN, ktorý produkuje gén SMN2. Látka sa v súčasnosti skúma v malých štúdiách fázy I a II u dojčiat so SMA typu 1.
Spoločnosť Shift Pharmaceuticals vyvíja liek s názvom E1v1.11, ktorého cieľom je liečiť všetky typy SMA pomocou vlastného genómu človeka na zvýšenie produkcie proteínu SMN.
E1v1.11 je antisense oligonukleotid (ASO), ktorý sa v súčasnosti testuje na zvieratách.
Zameranie svalovej funkcie
Cytokinetics a Astellas Pharma vyvíjajú reldesemtiv, rýchly troponínový aktivátor kostrového svalstva (FSTA), o ktorom sa predpokladá, že vedie k zvýšeniu kontrakčnej schopnosti kostrového svalstva.
Látka už v klinickej štúdii fázy II preukázala sľubné výsledky u pacientov s SMA typu 2, typu 3 a typu 4.
Apitegromab, ktorý vyvinula spoločnosť Scholar Rock, podporuje rast svalov inhibíciou aktivácie inhibítora rastu svalov známeho ako myostatín.
Cieľom tohto lieku je zlepšiť motorické funkcie u ľudí so SMA. U ľudí s SMA typu 2 a 3 pokračuje fáza II. Fázy proof-of-concept. Predbežná analýza štúdie už ukázala potenciálne výhody, očakáva sa zverejnenie ďalších údajov v tomto roku.
Spoločnosť Biogen, výrobca nusinersenu (Spinraza), tiež vyvíja BIIB110 (lapač ligandov ActRIIA / B). Toto činidlo inhibuje myostatín a súvisiace faktory známe ako aktivíny. Momentálne je to vo fáze I. vývoja.
Je dôležité poznamenať, že zameranie na sval neopravuje základný genetický problém, ktorý spôsobuje SMA. Preto sa lieky, ktoré zlepšujú funkciu svalov, pravdepodobne používajú v kombinácii s inými terapiami, ktoré pôsobia na gény SMN.
Ochrana motorických neurónov
Motorické neuróny sú nervové bunky, ktoré sa zhoršujú u ľudí so SMA. Vedci hľadajú nové terapie, ktoré by zabránili nefunkčnosti motorických neurónov.
Ak budú tieto typy terapií úspešné, budú sa pravdepodobne používať v kombinácii s inými liekmi, ktoré riešia základný genetický problém v SMA.
Súčasné možnosti liečby
Pre SMA boli schválené tri lieky.
Nusinersen (Spinraza)
Spinraza bola schválená FDA v roku 2016 na liečbu všetkých foriem SMA u detí a dospelých.
Je to antisense oligonukleotid, ktorý účinkuje tak, že zvyšuje produkciu SMN proteínu plnej dĺžky a podáva sa intratekálne (injekciou do tekutiny obklopujúcej miechu) ako jednorazové ošetrenie.
Spinraza sa ukázala byť prospešná asi u 40 percent pacientov s SMA s infantilným nástupom typu 1, ktorí ju dostávali.
Onasemnogene abeparovec-xioi (Zolgensma)
Zolgensma, schválená v roku 2019, je génová terapia schválená na liečbu SMA iba u detí mladších ako 2 roky. S týmto činidlom dodáva vírusový vektor funkčný ľudský gén SMN do motorických neurónov.
Risdiplam (Evrysdi)
Spoločnosť Evrysdi bola schválená FDA v roku 2020 na liečbu SMA u pacientov vo veku od 2 mesiacov. Je to malá molekula modifikátora zostrihu SMN2, ktorá sa podáva orálne.
Ostatné liečby
Niekoľko ďalších terapií môže pomôcť pri svalovej slabosti a zlepšiť nezávislosť u tých, ktorí majú SMA, vrátane:
- fyzická terapia
- pracovná terapia
- rehabilitácia
- pomocné zariadenia, ako sú traky, protetiky a invalidné vozíky
Výhľad
Pri liečbe SMA je rozhodujúce načasovanie. Štúdie preukázali, že veľa nových spôsobov liečby funguje najlepšie skôr, ako sa u detí prejavia príznaky, alebo čo najskôr po stanovení diagnózy, v porovnaní s tými, ktoré počkajú na začatie liečby.
Nové liečebné postupy schválené v posledných niekoľkých rokoch ponúkli ľuďom so SMA zlepšenie motorických funkcií a predĺženie života ľuďom s najťažšími formami SMA.
Aj keď v súčasnosti neexistuje žiadny liek na liečenie SMA, prebiehajú dôležité výskumy. Keď sa vedci dozvedia viac informácií o úprave génov a ďalších prístupoch k liečbe základných genetických príčin SMA, je pravdepodobné, že sa scenár rýchlo zmení.
-rna-pcr-test.jpg)
