Diasome: Otec-syn vyvíjajúci nanotechniku ​​na zlepšenie účinnosti inzulínu

Bob Geho sa označuje za „evanjelistu pečene“, pokiaľ ide o zlepšenie starostlivosti o cukrovku. Je to preto, lebo je na svätej misii dosiahnuť lepšie vstrebávanie inzulínu v telách PWD (ľudí s cukrovkou) pomocou nanotechnológie zameranej na tento orgán.

50-ročný rodák z Clevelandu v štáte Ohio tiež žije sám s typom 1, ktorý mu diagnostikovali na vysokej škole začiatkom 90. rokov. To bol okamih, ktorý zmenil život, ktorý posunul nielen to, ako premýšľal o svojom zdraví, ale tiež ho dal na kariérny postup v lekárskej vede, ktorý pred ním vydláždil jeho otec.

Dnes je generálnym riaditeľom startupu Diasome Pharmaceuticals v Clevelande, ktorý vyvíja nanotechnológiu známu ako HDV (skratka pre Hepatocyte Directed Vesicles), ktorá sa podáva injekčne ako prídavok inzulínu alebo sa prehĺta ako tabletka. Prichytával by sa na inzulín, čo by spôsobilo, že sa liek lepšie vstrebáva do metabolických buniek pečene (skôr ako do svalov alebo tuku) a potom sa uvoľní späť do krvi.

Stručne povedané, táto zlúčenina zameraná na pečeň by mohla zmeniť spôsob fungovania inzulínu - pretože zatiaľ čo liečba očividne zachraňuje životy, správne nastavenie dávkovania je obrovskou výzvou, spojenou s odhadmi a rizikami. Je dobre známe, že injekčne podávaný inzulín nepracuje v tele dostatočne rýchlo, takže produkt Diasome by mohol byť revolučnou opravou.

"Revolúcia, ktorá sa musí stať a ktorú považujem za predvoj, je potreba tohto druhu (presnejšej a predvídateľnejšej) inzulínovej terapie," hovorí Geho. „Vo farmaceutickom priemysle ani v rutinnej klinickej praxi nie je všeobecne dobre známe, prečo inzulín nefunguje v pečeni tak, ako by mal, a myslíme si, že by to dramaticky zmenilo každodennú liečbu inzulínom. Celú túto vec chceme obrátiť naruby. “

Výskum cukrovky zameranej na otca a syna

Geho nikdy nesnívalo, že pôjde v šľapajach svojho slávneho otca lekárskych výskumníkov, doktora W. Blaira Geha. Jeho otec nastúpil na lekársku fakultu začiatkom 60. rokov a bol prijatý pod krídla skvelého farmakológa Dr. Earla Sutherlanda mladšieho, ktorý v roku 1971 získal Nobelovu cenu za prácu v oblasti chémie bielkovín a bol súčasťou tímu, ktorý identifikoval „záhadu“ proteín glukagónu “v 70. rokoch.

Starší Geho, ktorý študoval v Sutherlande, sa naučil základy vedomostí, ktoré po rokoch použije pri vývoji inzulínu špecifického pre pečeň. Geho sa pripojil k spoločnosti Procter & Gamble v 60. rokoch a pomohol vybudovať výskumnú divíziu spoločnosti, ktorá podľa jeho syna poskytla viac informácií o chemickom procese tela ako tí, ktorí pracujú priamo vo Pharma, a to vďaka výskumu spoločnosti P&G na zubnej paste Crest, ktorý sa ponoril do kostného metabolizmu. Počas pôsobenia v spoločnosti P&G Blair Geho viedol aj vývoj Didronelu, prvého bisfosfonátového liečiva schváleného na humánne použitie, a Osteoscanu, prvého činidla pre zobrazovanie kostí.

Blair Geho nemal nijaké osobné spojenie s cukrovkou, okrem členov rodiny s typom 2, ale jeho výskum ho viedol po ceste inzulínu špecifického pre pečeň. Na začiatku 90. rokov založil technologický startup SDG Inc. v Clevelande ako spôsob, ako pokračovať v práci na vývoji techník na zlepšenie dodávania inzulínu diabetikom.

Práve v tom období na začiatku 90. rokov študoval jeho syn Bob hudbu a plánoval sa stať dirigentom orchestra (po absolvovaní obchodnej školy, do ktorej nastúpil ako „záložný nástroj“, ak by sa hudba nenaplnila). Ale rutinná fyzika viedla k diagnóze typu 1 a prvý hovor po návšteve vlastného lekára bol s jeho otcom. Od tohto okamihu sa cukrovka stala jeho svetom - osobne i profesionálne. Teraz je to 26 rokov.

"Môj otec práve začínal s SDG a pokračoval v odysei vytvorenia prístroja na inzulínovú terapiu, tak som tam išiel a namočil si nohy ... zvyšok, ako sa hovorí, je história," hovorí Geho. "Vyskočil som z hudobného sveta a veľmi ma zaujalo myslenie môjho otca a tento druh výskumu cukrovky."

Odvtedy sú obaja na spoločnej ceste, na čele niekoľkých startupov, ktorých cieľom je rovnaký cieľ: dostať túto HDV orálnu a injekčnú inzulínovú terapiu prostredníctvom výskumných fáz a na trh. Spoločnosť SDG holding tech, ktorá bola založená v roku 1994, má dnes 25. rok a tím otca a syna tiež spoločne založil spoločnosť Diasome Pharmaceuticals, ktorá má už pätnásty rok. Po prestávke, v ktorej v tichosti pracovali na vedeckých otázkach, ako aj na financovaní, Bob Geho pred niekoľkými rokmi ustúpil späť do funkcie výkonného riaditeľa a riaditeľa spoločnosti Diasome a jeho otec teraz zastáva pozíciu vedúceho oddelenia pre vedu.

Ich poslanie sa nezmenilo a Geho nám hovorí, že sa blížime viac ako kedykoľvek predtým.

Koncept za diasome

Koncept technológie HDV (vezikuly riadené hepatocytmi) je skutočne celkom jednoduchý na pochopenie: zaistiť, aby inzulín pracoval vo vašom tele tak, ako by mal, ako je tomu u ľudí bez cukrovky.

Ako hovorí Geho: „Prečo si môžeme podať dvakrát toľko inzulínu ako zdravý nediabetik, ale stále máme vysoké hladiny glukózy v krvi? Pretože inzulín v tele nefunguje tak, ako by mal. “

To ukazuje, že je potrebné, aby terapia presahovala iba príjem inzulínu do nášho tela, hovorí.

U osôb bez cukrovky spúšťa jedlo inzulín z pankreasu, ten však najskôr prechádza do pečene, kde sa ukladá asi 65% glukózy. Ale pre nás PWD je subkutánny inzulín, ktorý užívame, najskôr použitý v tukových a svalových bunkách, a nie v pečeni. Takže keď si berieme inzulín v čase jedla, namiesto toho, aby si pečeň ukladala až dve tretiny glukózy, ktorú zjeme, takmer všetko prechádza pečeňou a do krvi. Iba hepatocyty v pečeni môžu jednak ukladať, jednak uvoľňovať glukózu, ale to sa nestáva s inzulínom, ktorý používame.

Predstavte si to ako „efekt pouličného osvetlenia“ - keď niekto v noci stojí pod pouličným osvetlením a hľadá svoje kľúče alebo odhodenú mincu, blokuje sa ďalej od miesta, kde ju v skutočnosti odhodil; niekto sa pýta, prečo nehľadajú bližšie k miestu, kde bolo spadnuté, a hľadač odpovedá: „Lepšie svetlo tu.“ To je ekvivalent toho, čo sa deje s HDV a inzulínom, hovorí Geho; pečeň je tma a inzulín sa tam nedostane, aby fungoval efektívne. Ide to skôr tam, kde je svetlo, a PWD zostávajú dúfať, že to bude fungovať.

Geho poukazuje na nedávne údaje o výsledkoch z Jaeb Center a T1D Exchange, ktoré ukazujú pochmúrne výsledky týkajúce sa toho, ako málo ľudí s cukrovkou skutočne plní svoje ciele A1C alebo výstupy. Pomocou HDV môžu pomôcť zasvietiť do týchto tmavých oblastí o niečo viac svetla a pomôcť inzulínu lepšie pracovať, hovorí.

Zatiaľ čo ich technológia HDV prechádza klinickými skúškami, vízia prototypu produktu by mohla obsahovať niekoľko rôznych možností:

• Spoločnosť Diasome by mohla uvádzať na trh HDV, ktoré by si pacienti mohli pridávať do injekčných liekoviek alebo pier, ktoré používajú, v krokoch po 20 nanometroch. Nanočastice HDV by sa pripojili k inzulínu a umožnili určitej jeho časti, aby sa po vstreknutí do tela dostali do pečene PWD. Nezmení sa nič na inzulínovej štruktúre, takže je to jednoducho doplnok k liekom na udržanie života, ktoré už používame každý deň.

• Toto riešenie HDV by sa mohlo predávať priamo v balení s existujúcimi inzulínovými produktmi, aby si ich pacienti mohli pripraviť do pier, injekčných liekoviek alebo náplní do pumpy. Je však pravdepodobnejšie, že sa bude predávať ako samostatný produkt, pretože vývojári inzulínu nemusia mať záujem spojiť ho so svojimi produktmi.

• Alebo ak sa partnerstvá uskutočnia s výrobcami inzulínu Lilly, Novo a Sanofi, môže existovať spôsob, ako pridať HDV do týchto inzulínových produktov počas výrobného procesu ako prísadu, ktorá zvýši ich účinnosť.

• Diasome tiež vyvíja formu perorálnych kapsúl, ktorá obsahuje päť jednotiek molekúl HDV inzulínu.

"Je to takmer alarmujúco jednoduchý nápad," hovorí Geho. "Nikto iný vo svete inzulínu sa nepozerá na inzulínovú terapiu zameranú na pečeň pri jedle a to Diasome ponecháva vpredu - možno samo."

Veľký dohľad nad inzulínom?

Ako sám typ 1 je Geho vďačný za inzulíny, ktoré dnes máme, ale určite nie spokojný.

"Teraz sa mi páči, že si môžem injekciu aplikovať 15 minút pred jedlom, a nie dlhšie časy pred tým." Vážim si to a som rád, čo nám tieto spoločnosti k tomu umožňujú. Ale je to hrozný produkt z každodenného hľadiska. Horší produkt ste skutočne nemohli navrhnúť. To je dôvod, prečo existujeme, zmeniť to a vyvinúť technológiu, ktorá umožní nášmu inzulínu porozumieť metabolizmu glukózy. “

Geho dokonca hovorí, že nové, rýchlejšie injekčné inzulíny - vrátane rýchlejšie pôsobiaceho lieku Fiasp od Novo - čelia rovnakej výzve, pretože nevyriešia problém s vpichnutím do pečene. Inhalačný inzulín ako Afrezza je trochu iné zviera, pretože hovorí skôr do pľúc ako do pečene.

Ale nemôže celkom pochopiť, prečo bola táto pečeňová cesta dodnes takmer ignorovaná.

"Na istej úrovni by ľudia mali byť pobúrení, pretože spoločnosti zaoberajúce sa inzulínom nám tento príbeh nepovedia," hovorí Geho. "Každý študent strednej školy sa dozvie, že pečeň ukladá glukózu, ale zdá sa, že si to z nejakého dôvodu výrobcovia inzulínu vo Pharma neuvedomujú." Je to zarážajúce. “

Zatiaľ čo farmaceutickí giganti Lilly a Novo opustili svoje vlastné inzulínové terapie zamerané na pečeň, stále existuje dosť veľký záujem o oblasť výskumu, hovorí.

JDRF Podpora štúdií o inzulíne a pečeni

Prečo sa teda Diasome neposunul rýchlejšie za posledných päť rokov? Geho poukazuje na to, že vo svete inzulínu došlo k dosť zmenám a „rozšírenému mysleniu“. Pomohlo k tomu T1DFund spoločnosti JDRF, ktorá bola založená v roku 2015 s cieľom zmenšiť priepasť medzi vedeckým pokrokom a komerčnými riešeniami.

V roku 2017 tento investičný fond prijal výskum spoločnosti Diasome ako jeden zo svojich projektov, ktorý v posledných rokoch naštartoval ich klinické štúdie. Súčasťou toho je tiež hľadanie možnosti Beyond A1C v klinickom výskume, aby sa pri vývoji tejto HDV inzulínovej terapie preskúmali aj ďalšie výsledky, ako napríklad znížená hypoglykémia a Time In Range (TIR).

"Snažíme sa myslieť čo najviac dopredu," hovorí nám Geho.

Doteraz Diasome dokončil tri klinické štúdie na ľuďoch na svojej HDV nanotechnológii v PWD typu 1:

• Jeho dvojito zaslepená multicentrická štúdia Fáza 2 „Dobré až veľké“, ktorá porovnávala injekčne podaný HDV, pridaná k rýchlo pôsobiacemu inzulínu (lispro) v porovnaní so samotným lisprom u 42 pacientov so základnými hladinami A1C medzi 6,9% a 7,9% počas šiestich týždňov podávania.

• Jeho dvojito zaslepená skrížená štúdia „Inzulínová pumpa“ fázy 2, ktorá porovnávala injikovaný HDV pridaný k lispru oproti samotnému lispro u siedmich osôb pri kontinuálnej subkutánnej infúzii inzulínu počas troch týždňov.

• Jeho dvojito zaslepená multicentrická štúdia Fáza 2b „InSulin Liver Effect“ (ISLE-1), ktorá zahŕňala 176 pacientov a porovnávala injikovaný HDV pridaný k lispru oproti samotnému lispru počas šiestich mesiacov podávania.

Do budúcnosti bude prebiehať ďalší výskum, ktorý už prebieha:

• Prvý PWD typu 1 bol zaradený do klinickej štúdie fázy 2 známej ako „štúdia OPTI-1“, ktorá sa zameriava na pokyny pre dávkovanie injekcií HDV. Je to šesťmesačná štúdia, ktorá sa začala v marci 2019 a očakáva sa do nej 60 ľudí. Tu je tlačová správa k tejto štúdii.

• Ak všetko pôjde podľa plánu, Diasome očakáva, že v roku 2019 bude spolupracovať s FDA na dokončení protokolov klinických skúšok fázy 3 a tie by sa mohli začať začiatkom roku 2020. Ak áno, dúfa, že do roku 2022 bude na trh uvedené prísady HDV.

Veda a koncepcia sú veľmi zaujímavé, rovnako ako poslanie: dosiahnuť, aby každá jednotka inzulínu lepšie fungovala s normálnym metabolickým systémom tela - vďaka čomu budú všetky inzulíny efektívnejšie a bezpečnejšie. Sledovanie Diasome a tejto terapie HDV vpred bude určite zaujímavé!

Aha, má ešte Geho v živote nejakú hudbu?

Smeje sa a hovorí nám, že všetky jeho štyri deti majú hrať na klavíri, ale hudba je teraz väčšinou výlučne osobný spôsob, ako si v prípade potreby vyčistiť hlavu. Hlavný orchester, ktorý v týchto dňoch diriguje, je predovšetkým o inzulínovej terapii. Dúfame, že sa pre komunitu diabetikov stane to, čím bol Mozart v hudobnom svete.